Lipid nanorészecskék és liposzómák: A lipid nanorészecskék klinikai áttörései

Megjelent: Március 28, 2021
T&T Scientific Corp.
Szerzők: Richard K. Fisher, Graham J. Taylor, Nima Tamaddoni
Idézze ezt a cikket
Elérhetőségek: Richard (Trey) K. Fisher - Trey@ttscientific.com

BEVEZETÉS

A liposzómák, lipid nanorészecskék (LNP-k) és más lipidalapú készítmények klinikailag bizonyítottan javítják számos aktív gyógyszerészeti összetevő (API) terápiás indexét. A lipidek a biológiai molekulák egy amfipatikus osztálya, amelyek ideális biztonsági és farmakokinetikai profilt mutatnak, ha gyógyszerészeti termékekbe építik be őket. A közelmúltban az LNP-k világszerte nagy figyelmet kaptak a COVID-19 világjárvány terjedésének megakadályozását célzó messenger RNS (mRNS) alapú vakcinakészítményekbe való beépítésük miatt. Az LNP nanotechnológia gyorsan a preferált gyógyszerbejuttató rendszerré (DDS) vált a génterápiákban és más komplex parenterális gyógyszerkészítményekben, és a nanomedicina jövőjét képviseli.

LIPID OLDATOK PARENTERÁLIS ADAGOLÁSI FORMÁHOZ

Akár szintetikus, akár természetes lipidkomponensekből állnak, a hagyományos liposzómák nagyon sokoldalúak, és széles körben vizsgálták őket, mint multifunkcionális segédanyagokat a célzott gyógyszerbejuttatásban, képalkotásban és diagnosztikában. A lipidalapú DDS-hez egy alternatív összeállítási módszert keresve a Demetrios Papahadjopoulos a fordított fázisú elpárologtatás (RPE) győzedelmeskedik, egy nagyon reprodukálható eljárás, amely az API-t a gyártás során vizes és szerves oldószerek kombinációjával kapszulázza. Végül Batzri és Korn létrehozta az etanol befecskendezési módszerét, amelynek során az etanolban oldott lipideket feleslegben lévő vizes pufferben injektálják, nanoméretű kolloid diszperziót képezve. A következő generációs mikrofluidikus technikák beépítése etanol injekcióval olyan skálázható gyártási folyamatot biztosított, amely felgyorsíthatja a lipidalapú gyógyszerészeti oldatok klinikai transzlációját, amint azt a COVID-19 elleni mRNS-LNP vakcinák közelmúltbeli áttörése is mutatja.

LIPIDOLDATOK PARENTERALDOZÁSI FORMÁKHOZ PEG Aptamer kis molekulájú szénhidrát peptid antitest fehérje polietilén-glikol (PEG) funkcionális képalkotó szer Targeting ligand genetikai anyagok (pl. DNS, mRNS, siRNS) lipid konvenció Lipidok lipid konvenció Lipidok lipidek lipid parrosg lipidok, lipidok, lipospargok, lipidok, lipospar, negatív töltésűek. -Stabilizált lipid-nanorészecskék és liposzómák

ALAPVETŐ KÉRDÉS: SZILÁRD LIPID NANORÉSZÉKEK ÉS NANOSTRUKTURÁLT LIPIDHORDOZÓK

A szilárd lipid nanorészecskék (SLN) lipid alapú nanohordozók, amelyek nagy fázisátmeneti lipidekből készülnek, amelyek testhőmérsékleten szilárdak, és emulgeálószerekkel stabilizálódnak. Az SLN morfológiája eltér a liposzómákétól, mivel szilárd lipid belsejét tartalmaz, amely elektronsűrű magként jelenik meg az elektronmikroszkópos felvételeken. Az SLN nanoméretű mérettartományban gyártható, és jó hosszú távú stabilitással rendelkezik a nem poláris API-val. Sajnos az SLN gyenge gyógyszerbetöltési hatékonyságot mutat, és nehezen ellenőrizhető gyógyszerfelszabadulási jellemzőket mutat. A közelmúltban szilárd és folyékony fázisú lipidkomponenseket tartalmazó nanostrukturált lipidhordozók (NLC) előállítására fejlesztettek ki fejlett módszereket az SLN korlátainak leküzdésére. Az NLC-k jobb gyógyszerbetöltő kapacitást mutatnak a lipidmátrix magjában, és ideális és kiszámítható gyógyszerfelszabadulási profilt mutatnak.

GÉNTERÁPIA ÉS MRNA VAKCINÁK: MEGOLDÁS GENETIKAI HATÁSTERHELÉSRE

Klinikai valósággá vált az a képesség, hogy ritka és korábban nem gyógyítható betegségeket terápiás vagy mutált fehérjék expresszálásával, patológiás gének elhallgattatásával vagy a betegek natív genomjának szerkesztésével lehet kezelni. A jóváhagyott vagy késői stádiumú klinikai vizsgálatokban lévő nukleinsav-terápiás szerek jelenlegi példái közé tartoznak az antiszensz oligonukleotidok (ASO), a kis interferáló RNS (siRNS), a hírvivő RNS (mRNS) és a plazmid DNS (pDNS). Az mRNS-vakcinák megjelenése, amelyek során a vírusantigéneket a gazdasejt-gépezet expresszálja az immunizálás előtt, lehetővé tette a kutatóknak, hogy példátlan gyorsasággal dolgozzanak ki megoldásokat a COVID-19 világjárványra. Ez nagyrészt az LNP-k több mint 20 éves klinikai és kereskedelmi sikerének köszönhető, amelyek hatékony és biztonságos szállító ágensek olyan genetikai rakományokhoz, mint az mRNS és a DNS. Tekintettel arra, hogy az emberi genom bármely génje gyógyszerezhető, a génterápia a modern orvoslás jövőjévé válik, és lehetővé teszi a kutatóknak, hogy legyőzzék a ritka, javíthatatlan betegségeket. Sajnos a nukleinsavak illékonyak, és szállítóeszközre van szükségük a genetikai rakomány védelméhez és a célsejtekbe való in vivo bejutáshoz.

A DNS és RNS lipidalapú készítményekkel történő kapszulázására és bejuttatására irányuló kezdeti erőfeszítések passzív kapszulázási stratégiákat foglaltak magukban semleges, ikerionos lipidkészítményekkel. A gyakran költséges nukleinsav rakományok töltési hatékonyságának javítása érdekében kationos lipideket (pl. DOTAP, DOTMA) építettek be a liposzómális készítményekbe, hogy az elektrosztatikus lipid/DNS lipoplexeken keresztül fokozzák a kapszulázódást. A génterápia lipoplex által közvetített bejuttatása jelentős hasznosságot mutatott in vitro transzfekciós kísérletekben (pl. Lipofectamine®). A komplexképzési folyamat paraméterei azonban spontának és nehezen szabályozhatók, így a részecskéket széles méreteloszlás jellemzi, a nanoméretűtől a több mikronig terjedő tartományban. Az FDA GMP gyógyszergyártóknak szóló útmutatása szerint a részecskeméret és a részecskeeloszlás ellenőrzése fontos minden lipid alapú gyógyszeradagoló rendszer esetében. Ahogy a lipidalapú oldatok gyártási módszerei a nanomedicinában fejlődtek, a hangsúly az LNP morfológiájára helyeződött a nukleinsavak gyógyszeriparban történő szállítására.

LIPID NANORÉSZÉKEK: SZILÁRD LIPID NANORÉSZECSKÉK (SLN) ÉS NANOSTRUKTÚRÁS LIPIDHORDOZÓK (NLC)

Az mRNS vakcinák kifejlesztése a COVID-19 elleni küzdelemben a 21. század egyik legfontosabb orvosi felfedezése. Előreláthatólag az LNP-készítmények gyorsan a nukleinsav-szállítás aranystandardjává válnak. Az LNP-készítményekkel végzett kezdeti vizsgálatok a lipidmagban internalizált és stabilizált lipid-nukleinsav komplexek spontán összeállításával kezdődtek, analóg az itt tárgyalt NLC morfológiával.

Az első LNP-készítmények előállításához detergens dialízis módszert alkalmaztak, amelyet gyakran alkalmaztak hidrofil API kapszulázására hibrid NLC-készítményekben. Az ionizálható kationos lipidek bevezetése etanol injekcióval és mikrofluidikus technikákkal kombinálva méretezhető gyártási módszert biztosított a nukleinsavak nagy terhelési hatékonyságának eléréséhez 100 nm-nél kisebb átmérőjű monodiszperz LNP-ben. Ezek az LNP rendszerek alacsony felületi töltést mutatnak, ami segít leküzdeni a toxicitást és a farmakokinetikai problémákat in vivo.