Dr. D. Mohammadyani

Johnson és Johnson

Dr. Dariush Mohammadyani vezető tudós a szervezetben Johnson és Johnson. A legmodernebb számítási módszereket alkalmazza az adatok elemzésére és a biológiai gyógyszerek modellezésére. Korábban Dariush dolgozott Moderna Therapeutics, ahol először modellezett RNS-t tartalmazó lipid nanorészecskéket. A Johns Hopkins Egyetem Biofizikai Tanszékén végzett posztdoktori ösztöndíjas programjai során. Kutatásai a számítógépes biofizikára és a számítógépes szerkezetbiológiára összpontosultak. Ph.D fokozatot szerzett. a Pittsburgh Egyetem Biomérnöki Tanszékén (2016). Társszerzője több mint 20 lektorált folyóiratnak, mint pl Természetkommunikáció, természeti sejtbiológia, természetkémia, és Science Signaling.

4. augusztus 2021. Előadás a lipid nanorészecskék és egyéb nem vírusos nanohordozók globális konferenciáján

Az RNS-alapú terápiák és vakcinák gyógyszerbejuttatásának számítási megközelítése

Beszélgetés átirata:


T_T Scientific_ Dariush Mohammadyani (Johnson _ Johnson)_ Számítástechnikai megközelítés a gyógyszerszállítmányhoz

[00: 02]

Dr. Dariush Mohammadyani

Köszönöm, Nima. Üdv mindenkinek! És még egyszer köszönet a szervező csapatnak, amiért tehetséges tudósokat hozott össze a világ minden tájáról, hogy beszéljenek a lipid nanorészecskékről. Dariush Mohammadyani vagyok, a Johnson, a Johnson és a Johnson gyógyszergyártó cég vezető tudósa. A Pittsburgh-i Egyetemen szerzett PhD-m, a Johns Hopkins posztdoktori tanulmányában, a lipidalapú rendszerek számítási biofizikájára és a fehérjékkel való kölcsönhatásaira összpontosítunk, elnézést kérek. Mielőtt James és én a Modernában dolgoztunk számítástechnikai nanotudósként, rendkívül egyedülálló pozícióban voltunk a lipid nanorészecskék szerkezetének felépítésében és dinamikus feltárásában, és nagyon örültünk, hogy a jelenlegi és a korábbi munkáltatók is kritikus szereplők a COVID-vírus elleni küzdelemben. Először is hadd kezdjem azzal, hogy a felelősséget kizáró nyilatkozat tartalma nyilvánosan elérhető anyagokon alapul, és nem tükrözi jelenlegi és korábbi munkáltatóm véleményét.

Oké. A vázlathoz úgy gondoltam, jó, ha egy fő üzenetre koncentrálok, és megpróbáltam olyan képet festeni, amely felfedte azt a hatalmas értéket, amelyet a modellezés nyújthat az RNS-terápiák és vakcinák gyógyszerszállításának területén, és ez lesz az igazi megértés. , a részecskék kialakításának mechanizmusa, az egyes komponensek szerepe a stabilitásban és a bioaktivitásban, valamint az, hogy az LNP hogyan szabadítja fel szénét. Nos, nagyjából itt fogom érinteni a témáját, szívesen beszélgetek veletek a konferencia alatt vagy offline a konferencia után. Mivel a mesterséges intelligenciában van egy másik nagyon divatos terület, amely ugyanazokat a betűket használja, mint az LNP, úgy gondoltam, jó, ha az elején megviccelek, és ha az NLP „természetes nyelvi feldolgozásáról” számítasz, valószínűleg nem vagy benne. A megfelelő zoom találkozón tulajdonképpen erről a mosolygó arc lipid nanorészecskéről fogok beszélni. Oké. Feltételezem, hogy a legtöbben hallottak már a molekuláris modellezésről, és arról, hogy ez a megközelítés milyen hatékonyan képes modellezni néhány atomból álló kis rendszereket peptidekké, sőt antitestekké. Előfordulhat azonban, hogy nem hall a HIV-kapszid vagy lipid nanorészecskék modellezéséről, amelyek óriási rendszert alkotnak. Ma itt nagyítok rá.

Hadd kezdjem a HIV-kapszid legmodernebb, atomisztikus modellezésével, a Cryo TM-mel párosulva, amelyet Claus Sheldon, egy nagyszerű számítástechnikai tudós tett közzé, aki sajnálatos módon néhány éve elhunyt, és a munkatársaként dolgozik John Johnson, a Tanszéken. szerkezetbiológia a Pittsburghi Egyetemen. Ez a csodálatos forradalmi újság, amikor a PAE June-nal egy osztályon dolgozott, akkoriban nagyon inspiráló volt számomra. Ez az első nagy felbontású szerkezet, amely leírja a HIV-kapszid fullerén kúp modelljét. Kérjük, vegye figyelembe a dimenziót, ez a dia lényege, a modellező elismerné, milyen csodálatos ez a szimuláció felépítése és futtatása. Néhány évbe telt Greg Ruthnak, a Chicagói Egyetemről, hogy megépítsen egy durvaszemcsés modellt ugyanazokból a szálakból. Valójában azonban mélyebbre merülnek, hogy megértsék a HIV-kapszid funkcióját, és némi fényt derítsenek ugyanannak a kapszidnak a kapszidjára, sőt még többre is, nemcsak a kapszidrács önszerveződésére, hanem a kapszid esetleges szétesésére is, amely gyakran eljut a célsejt citoplazmájába. Nem ismerős történet az emberek számára a lipid nanorészecskék területén? Valószínűleg mára meg vagyunk győződve arról, hogy a durva szemcsés molekuláris dinamika segítségével az LNP méretéhez hasonló rendszerbe tekinthetünk.

Újszerű számítógépes mikroszkópnak fogom hívni, és talán nem baj, ha azt mondom, hogy egy LNP modellezése még egy kicsit bonyolultabb is, mint a kapszid, mert nagyon heterogén rendszerről beszélünk. Míg az LNP statikus szerkezete fontos, amit a modellezéssel nyerhetünk, az a lipidek dinamikája, hogyan szerveződnek át különböző körülmények között, itt ez a kritikus pont. Először a durva szemcsés erőnk épült fel, de ma a martini mag képernyős modellekre szeretnék összpontosítani, amelyek számomra az igazi ház. 2010 körül, több mint egy évtizede tanultam meg használni ezt a modellt. Azóta az erőtér sokat fejlődött, és ehhez a fehérjéhez, DNS-hez, RNS-hez adták, és most már egy- és kétszálú RNS-t is modellezhetünk martinivel, ami kritikus az mRNS-terápia szempontjából. Oké. Nézzük meg az LNP építőkövét, amelyet már említettünk az előző beszélgetésben, de gyorsan átmegyek, a bal felső sarokban a génanyagot teljes negatív töltésű rakományként látjuk, ezt fontos megjegyezni, és általában ionizálható lipidekkel van összekötve. pozitív töltésűek, amikor protonálódnak. A második sorban a koleszterin és a foszfolipid látható, ezek együtt vannak a testben, és ennek több oka van, és az egyik az, hogy az anyatermészet így hozta létre a sejtmembránunkat, mindig együtt járnak, és az utolsó rész a Peg Lipid, amely díszíti a sejtmembránt. felület. Mindegyiket nagyon gyorsan végigcsinálom.

Oké. Azt hiszem, most készen állunk néhány lenyűgöző lipid nanorészecske modell megtekintésére. Ezt a modellt a Calgary Egyetem Peter Tillman csapata építette. Ez az LMP teljes modellje, amely a lipidtől a peg-ig és a rövid RNS-ig minden komponenst tartalmaz. Ennek megfigyelése segít abban, hogy eljussunk attól a meggyőződéstől, hogy rendben, elvégezhetjük a modellezést, és biztosak lehetünk abban, hogy a molekuláris dinamika nemcsak a szerkezetet tárta fel, hanem megmutathatja a lipid nanorészecskék komponensének dinamikájának néhány lényeges aspektusát is. Számomra, ha mindig figyelem, ez a molekula lökdösődése és hadonászása segít elérni azt a fajta felfedezési pillanatot, és egyfajta aha pillanatot, hogy rájöjjek valamire, ami hiányzott az esztétikai struktúrából. Most valahogy megjelent, és felnyitotta a szemem. Hogy ez a beszéd ne legyen bizalmas. Meghívlak benneteket, nézzenek meg egy videót a YouTube-on, ahol korábbi menedzsere, Michelle Lina Hall bemutatott néhány közös modellkedésünket. Abban az időben, amikor a Modernában voltam, és ígérem, élvezni fogja a beszélgetést, ahol láthatja a választ erre a lényeges kérdésre, ez nem csak a szerkezetről szól, modellezhető az RNS-t tartalmazó lipid nanorészecskék önszerveződése, és a válasz egy erős. Igen. Az önszerveződési jelentés, hogyan képződik egy részecske a kezdetektől, csecsemőkortól kezdve, hogyan egyesülnek ezek a teljes lipidmolekulák, hogyan kapszulázódik az RNS, és még sok más érdekes kérdés, és a következő lépés az, hogy hogyan akarjuk hasznosítani azokat, tanulnak a szerkezetből. Talán feltehetjük ezt a kérdést, hogy miért kell tudnunk, hogyan alakul ki az LMP, vagy mi a struktúra az egyes államokban. Tegyük fel, hogy alacsony PH, magas PH, alacsony hőmérséklet, egy kicsit magasabb hőmérséklet. Sok érdekes kérdés merül fel, és úgy gondolom, hogy ennek két fő oka van, először is a gyógyszertermékek fejlesztése szempontjából, hogy olyan stabil lipid nanorészecskét tervezzünk, amely képes tolerálni a fejlesztés során felmerülő különféle feszültségeket.

Ismernünk kell a szerkezetet és ismernünk kell a szerkezetet, mert az LNP-nek hosszú távon stabilnak kell lennie a terepbefejezés után és ésszerű állapotban, ez nagyon kritikus, ez hatalmas költségmegtakarítást és egyszerű használatot jelent a mínusz ADA tárolás között. mínusz 5A és még szobahőmérséklet ellenében. Jobb? Aztán vannak szerkezeti módszerek, és másodszor, az LMP-nek stabilnak kell lennie, kellően stabilnak kell lennie az injekciós oldaltól a sejtmembránig a kapuig, amely be akar jutni, de nem túl stabil, ha bejut a sejtbe. Ez az a pillanat, amikor egy LNP-nek el kell engednie az RNS-t. Mindezek a tények azt sugallták, hogy pontosan megtervezett LNP-struktúrára van szükségünk, és ez valójában nagyon összetett optimalizálási probléma. Nem könnyű, mert minden körülményre, minden rakományra, minden változóra konkrét válasz kell. Ez itt a lényeg, a modellezés minden bizonnyal segíthet abban, hogy irányítsuk a kísérlet tervezését és szűkítsük a táj felfedezését, és fókuszált területeken dolgozhatunk. A szövegkörnyezetbe helyezve itt összehasonlíthatjuk a külföldi tech és a modern mRNS vakcinák összetevőit. Ami a hasonlóságot illeti, mindkét vakcina ugyanazt a lipidarányt használja, ez nagyon érdekes, és mindkettő pontosan ugyanazt a foszfolipid- és klasztermolekulákat használ.

Ez jó. De akkor a különbségek, van néhány fő különbség. Az egyik az általuk használt hírvivő RNS-en van, a szekvencia szempontjából valószínűleg nem sok, de a különbségek a termelési és módosítási folyamatokban rejlenek, a másik különbség pedig az ionizálható lipid hallás, ami nagyon fontos, mert ez az összes lipid 50 százaléka, ionizálhatóak és Az mRNS-ünk fő része valójában és az utolsó különbség a pár lipidrészecskéje, valójában a polimer rész acélcsap 2000, de a lipid részek mindkét RNS vakcina esetében eltérőek. Rendben, az összetételtől, a lipid típusától, a rakomány típusától függően, amely lehet rövid RNS, hírvivő RNS vagy több RNS is lehet crisper cast 9 szállítás esetén, ez a szerkezet nagyon eltérő lehet. Itt három általánosan elfogadott szerkezetet mutatok be balról jobbra, többrétegű vagy hagymaszerű szerkezetet. A második a nanoszerkezetű mag, a jobb oldali utolsó pedig a maghéj felfüggesztés. Az előadás további részében megpróbálok az utolsó két nanoszerkezetű magra összpontosítani, amely többnyire elfogadott rövid RNS-rendszerekhez és kérgi modellhez mRNS-t tartalmazó LNP-k esetében. Nézzük meg, hogyan nyújt betekintést a modellezés a konformációba és az egyes komponensek szerepébe. A Peg lipidből kiindulva, egy olyan komponensből, amelynek alacsony koncentrációja a teljes lipidnek mindössze 1.5 százaléka, de nagyon nagy hatást fejt ki. Általában a 2000-es hatást használják, ami körülbelül 45 polietilénglikol monomerből álló polimert jelent, és egy olyan durva szemcsés nyelven, amelyet modellezni akarunk, 45 gyöngyöt vagy a polimer rendszer egyfajta atomi reprezentációját használjuk egymáshoz kapcsolva, hogy felállítsuk azt. polimer oldalon és lipid oldalon a lipidszerkezettől függ. A peg konformációja nagymértékben függ a koncentrációtól. Ez derült ki a szimulációból.

Ahogy a szimulációban látjuk, ez lehet akár ecset, mint nagy koncentrációban, vagy gombás kőzet alacsony koncentrációban, ami fontos az LNP más LNP-kkel vagy más rendszerekkel és membránokkal vagy fehérjékkel való interakciójához. A második az ionizálható lipid, az elegánsan megtervezett lipid, amely úgy működik, mint egy kapcsoló, amely alacsony pH-n protonálódik, magas PH-n pedig deprotonál. Ahogy a bal sarokban látjuk. Miért van szükségünk egy ilyen bináris függvényre? Általában alacsony PH-n hozunk létre lipid nanorészecskéket, ahol az ionizálható lipid típusú RNS takarja. Most szükségünk van az elektrosztatikus kölcsönhatás ismeretére, az RNS negatívan rövid protonált ionizálható lipid vagy pozitív töltésű, fantasztikusan összeérnek, és valójában ezek a lipidek segítenek az RNS szolubilizálásában a lipidrendszerben. De a TFF és a puffercsere után most a rendszert magasabb PH-ra tolhatjuk, és hagyhatjuk, hogy az LNP újraszervezze magát, és addigra valószínűleg a már beágyazott RNS-ek fellendüljenek, használatra készen. Oké. Ez az elegáns és egyszerű szimuláció az ionizálható lipid, Muscle Rama Zampur bináris funkcióját rögzíti, aki akkoriban egy Tillman-csapat számítási modellje volt, tehát epeszerű rendszerük van. Kezdjük az alacsony PH-ról. Amit tettek?

A foszfolipidet és az ionizálható lipidet alacsony pH-értékre teszik, ahol azt látjuk, hogy együtt nagyon jól oldódnak, és úgy hangzik, hogy rendezett és nagyon szervezett kétrétegű vagy kétrétegű rendszerünk van. Ha azonban a pH-t megemelték, az ionizálható lipidek deprotonálódnak, ami nagyon szép fázisszétváláshoz vezet a központban. Ez azok közé az izgalmas pillanatok közé tartozik, amikor az elválasztással szembesülve nagyon jó dolog a biológia számára, mert segít az RNS-nek az RNS felszíne alá kerülni, ha az kicsi. Ismét, ahogy említettem, lehet Nano szerkezet alakú, de ha nagyobb, akkor más formát is felvehet. Oké. Most ebben és a következő diában a rövid RNS-t és mRNS-t tartalmazó LNP-t fogom összehasonlítani a rendelkezésre álló adatok alapján. Nézzük meg, mit csinált a Tillman csapata, majd hogyan hámozzák le a szerkezetet, hogy a magjáig menjenek, és megértsék, mi történik ott. De ellenkező irányba megyek, valójában ennek a szépen kiegyensúlyozott anyajegynek a magjára fogok koncentrálni. A rendszer magja vizet tartalmaz, kékkel és az RNS-sel pirossal, jól látunk egy Nano szerkezetű magot, igaz? Ez jó. Ha azt javasoljuk, hogy az RNS már bevitt egy kis vizet a szerkezetbe, ez logikus, és ennek oka az, hogy az RNS gerince hidrofil, és hogy ezeket az erőket kielégítse, az RNS néhány vízmolekulát visz be, és víztározót hoz létre a szerkezetbe. Most megvannak azok a tározóink, amelyeket meg kell védeni. Oké, először koncentráljunk az RNS-re, hogy megvédjük az RNS-t, megvan az oldhatósága, szükségünk van sötétkékben ionizálható lipidekre, ezek köré az RNS-rendszer köré szerveződni, és ezeknek az 50 százaléka megvan, nem mindegyik kapcsolódik RNS-hez, valószínűleg. ők is üres teret éreznek. A foszfolipidben és a koleszterinben azonban egyrétegű rétegeket építenek az egyes víztározók köré, hogy pajzsot építsenek a víz köré, hogy elkülönüljenek a lipidmagtól. Ez az, amit az amfifil lipid csinál, mintha hidrofil fejcsoportjuk van, majd hidrofób farkaik vannak, majd hidrofil marad a víz közelében. Ezt teszik, és végül Peg a felszínen. Oké. Most láttuk azt a rövid RNS-t, amely LNP-t tartalmazott. Nézzük meg, ha mRNS-rendszerünk van a rendszerben, mi fog történni. Ebben a PNAS-cikkben, amelyet Esther Zeneca adott ki, és az előző beszélgetésben is többször hivatkoztak erre.

Mások nagyon precíz módszereket használnak, mint a szex és az értelem, és azt javasolják, hogy a lipid nanorészecskéket tartalmazó mRNS leírható kérgi rendszerként, és ez teljesen logikus, mert itt nem rövid RNS, amely kevés molekulát hoz, ez a rendszer szétteríthető az összes lipid körül és ionizálható. lipidek. Nem vagyok benne biztos, hogy épített-e még valaki valódi mRNS-t tartalmazó modellt az alstruktúrát rögzítő nagy rendszerrel, de az biztos, hogy ez lesz a modellező közösség következő kalandja. A probléma újbóli hangsúlyozása érdekében a fő kihívás itt nem a lipid modellezése vagy a rövid RNS modellezése, hanem a hosszú mRNS modellezése, amely különféle struktúrákat képes felvenni különböző környezetekben. Ez egy nyitott probléma a számítógépes emberek számára, hogy megjósolják először az mRNS szerkezetét, majd nagyon érdekes cikkek, már megjelentek, de sok mindent lehet tenni, ha tudjuk, hogy szerintem könnyen meg tudjuk építeni az mRNS-t tartalmazó LNP mag képernyőmodellt. is. Most, hogy jól ismerjük az LNP szerkezetét, koncentráljunk a következő lépésre. A modellezés segítségével az LNP-ből felszabaduló RNS-re fény derül, valóban modellezésre használható egy ilyen fontos kérdés megválaszolására. Nos, nevezzük ezt endoszomális menekülésnek, és azt szeretnénk tudni, hogyan nyílik meg az LNP. Dan Anderson, az MIT csapatának ebben a cikkében a membránfúzióra összpontosít.

Durva szemcsés szimulációval részletesen tanulmányozható mechanizmus. Megmutatták, hogy a lipid Nano portál felületén lévő lipidek és az ionizálható lipid hogyan lépnek kölcsönhatásba az endoszóma membránjával. Még ők is tanulmányozták a különböző ionizálható lipidek hatását a folyamatban. A fő gondolat az, hogy az endoszómában alacsonyabb a PH, és valószínűleg valamilyen enzim segíti ezt a lépést. De ami igazán fontos, hogyan történik a kapcsolat. Ismét szeretném hangsúlyozni azt a tényt, hogy az RNS terápiás hatékonysága nagymértékben függ az LNP-ből felszabadítható és a citoszolig jutó RNS számától, mert néhány valóban könnyen endoszómává bomlik. A második írásban Paula Decusi és az azonos témával foglalkozó csapatok ezúttal még tovább léptek, és egyértelműen bemutatták az endoszomális menekülési mechanizmus részleteit. Itt bemutatták, hogyan megy végbe az érintkezés, hogyan olvadnak össze a membránok, mi okozta a pórusképződést és hogyan tágul, illetve hogyan kerül ki a corvo. Mellékesen megjegyzendő, hogy van néhány más tanulmány is ebben a témában, amelyekben az emberek egy egyedi lipidfázis, az úgynevezett hexagonális fázis jelenlétét emelik ki, amely elősegíti a lipid nanorészecskék és az ilyen környezet megnyitását. Rendben, hadd foglaljam össze, amit eddig kiemeltem a rendelkezésre álló modellek alapján. A modell egyértelműen és általában a modellezés egyértelműen rávilágított az egyes komponensek szerepére a lipid nanorészecskék szerkezetében és dinamikájában. Megmutattam, hogy a Peg hogyan fedi le a felületet gombaszerű konformációban, foszfolipidben és klaszterben, amelyek egy LNP szerkezeti komponenseként működnek, és meghatározzák az LNP határát. Megfigyeltük a PH hatását az ionizálható lipidekre, és beszéltünk a fázisszétválasztásról és -szerveződésről, valamint arról, hogy a különböző génanyagok hogyan változtathatják meg az LNP szerkezetét, majd végül áttekintettük az LNP kölcsönhatását más membránokkal, és azt, hogy a lipidfúzió milyen erősen kapcsolódik a gyógyszer hatékonyságához. Itt szeretnék néhány területet javasolni a Pharma modellek számára a tudományos életben, mint jövőbeli irányt. Itt nagyon rövid leszek. De szívesen csevegnék offline is.

Például, hogyan lehet beállítani ezt a fajta szimulációt, hogyan tudjuk végrehajtani ezeket a nagyon érdekes dolgokat, és hogyan tudunk megbirkózni az ilyen típusú kérdésekkel. Az első ötlet az, hogy megértve a Bleh-nek nevezett dolgot, ez egyfajta rejtvény, legalábbis elgondolkodtatott, de most, hogy az onnan megjelent cikk, most egy kicsit világosabb, hogy mi történik. A Bleh nem túl érdekes lipidszervezet, amelyet a fázisszétválasztás és a különféle feltételek szabályoznak, például az mRNS vagy teljesen lipidhez kötődik, vagy elszigetelődik az ionizálható lipidektől, és ez okozta azt a fajta eltérést, amit látunk, ha csak megnézzük ezt a sötét és pontozott képet. kiszúrják, hogy mRNS-nek kellene lenniük, itt a fázisszétválasztást látjuk, de a fázisszétválasztás fókusza itt nem az ionizálható lipid, hanem valójában az mRNS, és mint említettem, ez a fajta fázisszétválasztó rendszer egy elegáns tervezésű szimulációval egyértelműen tanulmányozható. A második feltárandó terület a hibrid biopolimer lipid nanorészecskék modellezése. Ezt valószínűleg ön is tudta. Sok tanulmányhoz hasonlóan a tiszta polimer nanorészecskékkel kapcsolatban is megtörténhet, és itt is előfordulhat, hogy itt is a betáplált polimer rendszer kihívása a hatékonyság, és nagyon nehéz RNS-t felszabadítani ezekből a rendszerekből.

Ez az oka annak, hogy az emberek most a hibrid rendszert nézik, keverik a lipidet és a polimert, és a jó hír az, hogy a durva szemcsés modellezés itt is használható, mert van egy erős és jó szemcsés modellünk a polimer és a lipid modellezésére, és ez egy nagyon jó édes pont azok számára, akik meg akarják nézni ezeket a hibrid SUS-okat, és az utolsó futurisztikus terület valójában a lipid nanorészecskék funkcionalizálása a célzott szállítás megkönnyítése érdekében. Az LNP egyik fő kihívása összességében az, hogy RNS-t küldjön a megfelelő szövetbe és a megfelelő sejttípusba. Az egyik hipotézis a sok közül az, hogy az LNP felületéhez adjunk valamilyen funkcionális csoportot, hogy az felismerhető legyen a célzott sejtmembránról, és egy ötlet az, hogy minden egyes szövet és sejttípus esetében eltérő a sejtmembrán összetétele, és mivel a sejtjelző molekulák a felületre, akkor a megfelelő funkcionalizált LNP megtervezésével talán rá tudjuk tolni az LNP-t egy adott szövetre. Ez egy nagyon megvalósítható terület a modellezés hasznosítására, ahogy az emberek csinálták, és itt látható, és nagyon nagy hatással van az RNS szállítás jövőjére. Oké. Hadd térjek vissza ahhoz az üzenethez, amelyet a kezdetektől mondtam, és szeretném, ha emlékeznének arra, hogy a fő üzenet itt a molekuláris modellezés, amely nagy felbontású betekintést nyújt a lipid nanorészecskék dinamikájába, ami egy nagyon stabil és rendkívül erős lipid nanorészecskék tervezéséhez vezet. az orvostudományban és azt hiszem, ez az én javaslatom és ajánlásom a gyógyszerészetben dolgozóknak az akadémián, többet kell befektetnünk a számítógépes modellezésbe, hogy felszabadítsuk a molekuláris modellezésben rejlő hatalmas potenciált, hogy mélyebbre nyúljunk, hogy ne csak a statikus szerkezetet, hanem a lipid nanorészecskék dinamikáját is megértsük. . Hadd fejezzem be ezzel a szép idézettel, hogy a modellezés célja bent van, nem a számok, majd köszönöm, és további szép napot. 

[24: 44]

Nima Tamaddoni, PhD

Köszönöm szépen. Szóval Alex felteszi ezt a kérdést.

[24: 52]

Alex Aust, MS, MBA

Szia, Dariush, köszönöm szépen, felső kétrészes kérdezett, szóval az első az, hogy tudnál röviden beszélni a hidrolizálható peg lipid szerepéről az endocitózisban és az LNP endoszomális kiszökésében?

[25: 09]

Dr. Dariush Mohammadyani

Úgy gondolom, hogy a rögzítésről inkább az átvétel előtt beszélhetünk. Mire elérjük a felvételt, már a sejtkapunál van, valószínűleg elvesztettük annak a kötőelemnek egy részét, és már a lipidek között a peg egy kisebb komponens, akkor lehet, hogy a peg minimális hatással van az endoszómális szökésre, és mi főként azok az ionizálható lipidek, amelyek valójában nagyon erős hatással vannak az endoszómális menekülésre, és nagyon sok dolog történik az endoszómában, nem csak a PH-beállításról vagy a lipid-újraszervezésről szól, hanem vannak enzimek is, amelyek megértik ezeket a mechanizmusokat. szintén nagyon hatásos. De úgy gondolom, hogy a csapok és csapok tervezése nagyon minimális hatással lehet erre a koncepcióra.

[26: 07]

Nima Tamaddoni, Ph.D.

Rendben, én is köszönöm. Tehát hogyan modellezheti a PH változása vagy ezek valamelyikének változása által kiváltott változásokat, tudod.

[26: 21]

Dr. Dariush Mohammadyani

Nagyon jó kérdés, igen. Igen, nagyon jó kérdés. A modellezési területen összességében nehéz halat cserélni a szimuláció során, mert ahogy beállítod a szimuláció kezdeti beállítását, és futtatod. De amit megtehetsz, az az, hogy az ionizálható lipid bináris kialakításával a kezdetektől fogva protonálttá teheted a rendszeredet, vagy sem. A töltést vagy sem a molekulához rendeli, majd rögzíti, mi történik. Vagy lefuttathatod, ahogy a legtöbb Amazon pools működésnél megmutattam, futtathatod alacsony PH-n, majd megszakíthatod a szimulációt, megváltoztathatod a protonálódási állapotot, és folytathatod az arcszétválasztás rögzítését.

[27: 09]

Nima Tamaddoni, Ph.D.

Köszönöm. 

[27: 11]

Dr. Dariush Mohammadyani

Nem probléma.

[27: 21]

Dr. Dariush Mohammadyani

Nem hallak.

[27: 26]

Graham Taylor, Ph.D.

Szóval, igen, Dariush, itt Graham a T&T Scientific-től, úgy tűnik, hogy egy néma visszhang-problémát oldanak meg, de egy gyors kérdés csak a számítási modellezéssel kapcsolatban. Azt szerettem volna megerősíteni, hogy ezek többsége a mi durvaszemcsés szimulációinknak tűnik-e, és csak arra vagyok kíváncsi, hogy a modellezésre irányuló céljaink, erőfeszítéseink vagy elképzeléseink segítenek-e ezen a területen, amit igazán lenyűgöző látni. Korlátoz bennünket egyáltalán a számítási teljesítmény? Tudod, ehhez szuperszámítógépek kellenek? Ez hogyan játszik szerepet az egészben?

[28: 02]

Dr. Dariush Mohammadyani

Igen, feltétlenül! Szuper számítógépre van szükségünk, és manapság minden szimulációt GPU-k futtatnak. De akárcsak az agy és a GPU összekapcsolása, meg tudjuk oldani ezeket a problémákat, amelyeket ma nagyon röviden érintettem. Nincs olyan probléma, hogy ha nem kell megvárnunk, hogy a következő fajta feltáró technológia megtörténjen, ha minden megvan, csak az embereknek be kell fektetniük abba a térbe, mélyen be kell menniük a szerkezetbe, és valóban ki kell húzniuk, mi történik, szakaszban a modelled, át tudod nézni, és dinamikusan nézheted, mi történik ott, nagyon szép. Ez olyan, mint amit több mint 10 éve csinálok, mindig élvezem a szimulációkat.

[28: 51]

Nima Tamaddoni, Ph.D.

Nagyon szépen köszönöm. Köszönöm. Van egy kérdésem. Gondolja, hogy a molekuláris modellezés rendszeresen használható a szennyeződések LNP képződésre vagy LMP szerkezetére gyakorolt ​​hatásának előrejelzésére?

[29: 04]

Dr. Dariush Mohammadyani

Teljesen! Ez az, ami vezérel, amikor Nima elérte, és azt mondta, hogy úgy gondolom, itt az ideje, hogy ezt ténylegesen kiálljam. Szerintem nagyon jó pillanatban vagyunk. Az emberek ismerik ezeket a technológiákat, és ismerik egy kicsit a számítástechnikai részt, és ez egy nagyon jó pillanat, hogy ezt bevegyék, és széles körben befektessenek ezen a területen. Igen, a válaszom igen, most nem a géntrófeában, olyan biológiai térben vagyok, amely szereti a hosszú időre visszamenőleges megfogalmazást, és a kérdés modellezéssel való megértése kissé nehézkes volt. De most ezzel a kérdéssel is foglalkozunk. Úgy gondolom, hogy a technológia a megfelelő időben van, és csak kihasználnunk kell és használnunk kell.

[29: 52]

Nima Tamaddoni, Ph.D.

Ez nagyon jó volt! És nagyon köszönöm Dariush. Ez a kérdés tulajdonképpen a bioNTech egyik tudósától, Alexandertől volt, örülök, hogy itt vagy, és van még több kérdés, Dariush, videóval vagy szöveggel válaszolhatsz, kérlek, válaszolj, ha van kedved, mert megyünk lépjen a következő szakaszba.

[30: 08]

Dr. Dariush Mohammadyani

Fantasztikus!

[30: 10]

Nima Tamaddoni, Ph.D.

Köszönöm szépen.

[30: 12]

Dr. Dariush Mohammadyani

Köszönöm.  

Kapcsolatfelvétel